Deutsche Gesellschaft für Tropenmedizin und Internationale Gesundheit e.V.
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Medikamente gegen Malaria mit reisemedizinischer Bedeutung

Atovaquon/Proguanil (AP)

Die fixe Kombination aus Atovaquon und Proguanil (Malarone® und zahlreiche Generika) kann zur Prophylaxe und Therapie, einschließlich der notfallmäßigen Selbstbehandlung von unkomplizierten Infektionen durch P. falciparum und zur Akutbehandlung anderer Malariaformen eingesetzt werden.

Nebenwirkungen wie Übelkeit, Verdauungsstörungen und Kopfschmerzen sind leicht und nur von kurzer Dauer. Auch Nebenwirkungen aus dem psycho-vegetativen Bereich wie Herzklopfen, Schwindel, Schlaflosigkeit, ungewöhnliche Träume und selten Depressionen werden beobachtet. Da das Medikament bereits auf die Leberschizonten wirkt, beginnt die tägliche Einnahme mit einer fetthaltigen Mahlzeit erst 1-2 Tage vor Betreten des Malariagebietes und endet 7 Tage nach dessen Verlassen. AP ist daher besonders geeignet für “Last-Minute”- und Kurzreisen in Gebiete mit einem Falciparum-Malaria-Risiko.

Doxycyclin

Doxycyclin kann alternativ zu AP oder Mefloquin eingesetzt werden. Formal handelt es sich dabei um einen „Off-label-Use“ (s. u.). Doxycyclin allein ist zur Therapie der Malaria nicht geeignet.

Mögliche Nebenwirkungen sind phototoxische Reaktionen von belichteten Hautarealen; längeres Sonnenbaden sollte daher vermieden werden. Des Weiteren können Ösophagusulzera (bei Einnahme mit zu wenig Flüssigkeit), Übelkeit (Einnahme auf leeren Magen), Verdauungsstörungen, Leberwerterhöhungen und Vaginalmykosen auftreten.

Doxycyclin ist für Kinder unter 8 Jahren, Schwangere (s. u.) und Stillende kontraindiziert. Wenngleich Doxycyclin in der Schwangerschaft als kontraindiziert gilt, so gibt es doch neuere Daten, die zeigen, dass das fruchtschädigende Potential im Wesentlichen die 2. Schwangerschaftshälfte betrifft. Eine Meta-Analyse zum Doxycyclingebrauch in der Schwangerschaft fand bei > 1.000 Schwangerschaften kein schädigendes Potential im 1. Trimenon (https://www.embryotox.de/arzneimittel/details/doxycyclin/). Obwohl die Datenlage nicht ausreicht, um Doxycyclin in der Frühschwangerschaft zu empfehlen, so kann
o. g. Information doch hilfreich sein bei der Beratung besorgter Patientinnen, die unter Prophylaxe mit Doxycyclin schwanger geworden sind.

Doxycyclin wird in zwei verschiedenen galenischen Formen produziert, als Monohydrat (1 H20) und Hyclat (HCl). Bei gleicher Wirksamkeit scheint das Monohydrat weniger gastrointestinale Nebenwirkungen aufzuweisen. Um Ösophagusirritationen und Übelkeit zu vermeiden, soll Doxycyclin mit reichlich Flüssigkeit, vorzugsweise zu oder kurz nach einer Mahlzeit, jedoch nicht mit Milchprodukten eingenommen werden. Doxycyclin ist in Deutschland als Mittel zur Malariaprophylaxe formal nicht zugelassen, obwohl es die WHO, zahlreiche Länder
(z. B. Großbritannien, USA, Australien) und seit 2003 die DTG wegen guter Wirksamkeit und Verträglichkeit zur Prophylaxe empfehlen. Laut deutscher Rechtsprechung besteht jedoch die Pflicht, eine formale Aufklärung in Bezug auf einen „Off-Label-Use“ durchzuführen.

Mefloquin

Mefloquin (Lariam®) kann in Gebieten mit hohem Malariarisiko zur Prophylaxe eingesetzt werden. Mefloquin ist auch therapeutisch wirksam, aufgrund seines Nebenwirkungsprofils und der vorhandenen weit besser verträglichen Alternativen wird es vom StAR jedoch nicht mehr zur notfallmäßigen Selbstbehandlung empfohlen.

Die Herstellerfirma Roche hat seit Februar 2016 auf die Zulassung von Lariam® in Deutschland verzichtet. Die Verkehrsfähigkeit der im Markt befindlichen Chargen bleibt bis zum Ablauf der Haltbarkeit erhalten. Lariam® ist nach wie vor in vielen Ländern der Europäischen Union verfügbar und kann somit bei Bedarf als Einzelimport bezogen werden kann. Es besteht zudem die Möglichkeit des Bezuges von in Deutschland zugelassenen parallelimportierten Präparaten. Somit gibt es auf dem deutschen Markt weiterhin Mefloquin-haltige Präparate, die entsprechend dem Indikationsgebiet von Lariam® / Roche „on-label“ eingesetzt werden können.

Seit Mitte 2013 sollte Mefloquin nur noch verschrieben werden, wenn zuvor eine Checkliste auf das Vorliegen von Kontraindikationen ausgefüllt und dem Reisenden ein Patienten-Pass ausgestellt wurde10.

Bei Beachtung der Kontraindikationen und Warnhinweise hat Mefloquin nach wie vor einen wichtigen Stellenwert in der Malariaprophylaxe und kommt weiter als kostengünstige Alternative in Betracht. Es ist zudem bislang das einzige Medikament, was in der Schwangerschaft gegeben werden kann, bei Kindern und Langzeitrreisende ist die einfache Einnahme nur einmal in der Woche attraktiv. Auch geeignet ist das Medikament für Personen, die Mefloquin wiederholt gut vertragen haben. Nebenwirkungen werden im psychovegetativen Bereich (Alpträume, depressive Verstimmung) selten auch als epileptische Anfälle und psychotische Symptome beobachtet. Sie sind abhängig von einer persönlichen Disposition sowie auch dosisabhängig und können bei Therapie und höherer „loading dose“ vor Last-Minute-Reisen häufiger und stärker auftreten als bei der regelhaft durchgeführten Prophylaxe. Der Einsatz für Last-Minute Reisen wir daher nicht mehr empfohlen.

Im Falle des Auftretens von psychischen Symptomen wie akuten Angstzuständen, Depressionen, Unruhe oder Verwirrtheitszuständen ist das Arzneimittel unverzüglich abzusetzen und durch eine alternative Medikation zu ersetzen. Personen, die bestimmte Vorerkrankungen haben oder Medikamente einnehmen, können dafür besonders prädestiniert sein. Mefloquin ist somit bei allen psychiatrischen und vielen neurologischen Erkrankungen kontraindiziert. Reisende mit Aktivitäten, die eine ungestörte Aufmerksamkeit, räumliche Orientierung und Feinmotorik erfordern, sollten möglichst kein Mefloquin nehmen.  Des Weiteren sollte Mefloquin bei Patienten mit Erregungsleitungsstörungen am Herzen nur unter Vorsicht angewendet werden.

Wenn es zu Nebenwirkungen kommt, treten diese häufig schon nach der ersten oder zweiten Einnahme auf. Deshalb sollte mit der Mefloquin-Prophylaxe bei erstmaliger Anwendung bereits 2-3 Wochen vor der Abreise begonnen werden. Es hat sich sehr bewährt,  3 Wochen nach Einnahmebeginn durch einen zweiten Arzt-Patienten-Kontakt die Verträglichkeit festzustellen. Bei erwiesener Unverträglichkeit sollte künftig auf die Einnahme des Mittels verzichtet werden. Eine Alternative kann dann noch vor Reiseantritt gesucht werden. Zur Anwendung bei besonderen Personengruppen wird weiter unten Stellung genommen.

Ausschließlich zur Therapie geeignete Medikamente:

Artemisinin-Kombinationspräparate (ACTs) sind ausschließlich zur Therapie, inklusive der notfalmässigen Selbstbehandlung der Malaria zugelassen. Zur Prophylaxe der Malaria sind ACTs aufgrund der kurzen Halbwertszeit der Artemisinin-Komponente nicht geeignet.

Es ist dabei zu beachten, dass Artemisinin-Resistenzen in Südostasien zunehmen4. Für Südostasien werden Artemisinin-Kombinationspräparate daher nicht mehr zur NSB empfohlen, sondern stattdessen AP.

In Deutschland sind zwei ACTs zugelassen; Artemether/Lumefantrin (Riamet ®) und Artenimol (Dihydroartemisinin)/Piperaquin (Eurartesim®).

Beide Präparate können zur Therapie der unkomplizierten Falciparum-Malaria, sowie zur Therapie der akuten Malaria tertiana (P. vivax, P. ovale) und Malaria quartana (P. malariae) eingesetzt werden.

Das Auftreten einer zeitverzögerten Hämolyse 2-4 Wochen nach Gabe ist insbesondere nach der Gabe von Artesunate  i. v. relevant, welches zur Therapie der schweren Malaria verabreicht wird11 und kann jedoch auch bei einer oralen Therapie mit ACTs eine Rolle zu spielen12. Die endgültige Beurteilung der klinischen Relevanz dieses Phänomens steht jedoch aus.  Eine Hb-Kontrolle ca. 2 Wochen nach Therapie mit einem ACT ist empfehlenswert.

Die Therapie mit ACTs erfolgt jeweils über 3 Tage, zur Einnahme siehe Dosierung.

Artemether/Lumefantrin (Riamet®)

Die fixe Kombination aus Artemether und Lumefantrin (Riamet®) ist ein sehr gut verträgliches Medikament. Die Einnahme erfolgt zweimal täglich zu einer Mahlzeit.

An Nebenwirkungen wurden in erster Linie Verdauungsstörungen, Kopfschmerzen und Schwindel beobachtet.

Riamet® ist kontraindiziert bei Patienten mit einer Familiengeschichte für plötzlichen Herztod oder einer angeborenen Verlängerung des QTc-Intervalls, bei gleichzeitiger Anwendung anderer Arzneimittel, die das QTc-Intervall verlängern, sowie bei allen anderen Zuständen, die mit der Verlängerung des QTc-Intervalls einhergehen. Ebenfalls besteht eine Kontraindikation bei Patienten unter Therapie mit starken Induktoren von CYP3A4, z. B. Rifampicin, Carbamazepin, Phenytoin und Johanniskraut. Aus dem gleichen Grund sollte unter Therapie mit Artemether/Lumefantrin auf den Konsum von Grapefruit oder Grapefruitsaft verzichtet werden. Artemether/Lumefantrin ist für Kinder ab 5 kg Körpergewicht zugelassen.

Weitere Angaben zu Artemether/Lumefantrin und von den im folgenden vorgestellten Medikamenten sind jeweils der Fachinformation zu entnehmen.

Artenimol/Piperaquin (Eurartesim®)

Auch Artenimol (Dihydroartemisinin)/Piperaquin ist eine gut verträgliche fixe Medikamentenkombination, die zur Therapie der unkomplizierten Falciparum Malaria zugelassen ist. Die Einnahme erfolgt, anders als bei Riamet®, einmal täglich auf nüchternen Magen. Kontraindikationen und Gegenanzeigen entsprechen i.W. denen von Artemether/Lumefantrin (s.o.). Auch Eurartesim® soll nicht bei einer Verlängerung der QTc-Zeit verabreicht werden. Eurartesim® stand  im Verruf, im Vergleich zu Riamet® häufiger zu relevanten QTc Verlängerungen zu führen. Es wurde daher nicht zur notfallmäßigen Selbstbehandlung der Malaria (NSB) empfohlen, im Rahmen derer i.d. R. keine EKG Kontrollen möglich sind. Eine kürzlich publizierte Meta-Analyse, die Daten von 197.876 mit Artenimol/Piperaquin behandelten Individuen auswertete, fand kein erhöhtes Risiko eines akuten Herztodes gegenüber der Normalbevölkerung14.

Eurartesim® ist ab einem Gewicht von 5kg und einem Alter von 6 Lebensmonaten zugelassen15.

Nicht zur Prophylaxe geeignete Maßnahmen

Artemisinin-haltige Teeaufgüsse sind zur Malariaprophylaxe nicht geeignet. Abgesehen von der Tatsache, dass Artemisininpräparate nicht zur Prophylaxe, sondern zur Therapie der Malaria verwendet werden, ist zu befürchten, dass unterdosierte Artemisininkonzentrationen im Blut zusätzlich Parasitenresistenzen provozieren könnten16.

Neue Medikamente: Tafenoquin

Ende 2018 wurde in den USA ein neues 8-Aminoquinolin-Präparat zugelassen und auf den Markt gebracht: Tafenoquin (Krintafel® und Arakoda®) ist von der Federal Drug Adminstration (FDA) zugelassen zur Prophylaxe aller Malariaformen, also nicht nur der Malaria tropica. Tafenoquin ist mit Primaquin verwandt. Vor Einnahme muss daher, wie bei Primaquin auch, eine Glukose-6-Phosphat-Dehydrogenasemangel ausgeschlossen werden17. Nach jetzigem Kenntnisstand wird Tafenoquin vorerst nicht in Europa zugelassen werden, so dass sich für Deutschland keine Änderungen in der Wahl der Malaria-Prophylaxemittel ergibt.

Gewichtsadaptation

Bei übergewichtigen Reisenden empfiehlt sich, die Dosierung für alle Präparate individuell anzupassen, obwohl diesbezüglich nur spärliche Angaben und keine pharmakokinetischen Daten vorliegen (Tab 1).

 

Verfuegbarkeit_Chinin_Artemisinin.pdf